Anomalías congénitas

 Las anomalías cromosómicas, que pueden ser numéricas o estructurales, son causa importante de defectos al nacimiento y abortos espontáneos. Se calcula que 50% de las concepciones termina en aborto espontáneo y que 50% de estos productos de aborto tiene anomalías cromosómicas importantes. Así, alrededor de 25% de los embriones tiene un defecto cromosómico importante. Las anomalías cromosómicas más frecuentes en los productos de aborto son 45,X (síndrome de Turner), triploidía y trisomía 16. Las anomalías cromosómicas son responsables de 10% de los defectos congénitos principales, y las mutaciones genéticas generan un 8% adicional

  Anomalías numéricas

La célula somática humana normal contiene 46 cromosomas; el gameto normal contiene 23. Las células somáticas normales son diploides, o 2n; los gametos normales son haploides, o n.

Euploidía se refiere a cualquier múltiplo exacto de n (p. ej., diploide o triploide). Aneuploidía se refiere a cualquier número cromosómico que no sea euploide; suele aplicarse cuando existe un cromosoma adicional (trisomía) o cuando falta uno (monosomía). 

Las anomalías del número de cromosomas pueden originarse durante la división meiótica o la mitótica. En la meiosis dos miembros de un par de cromosomas homólogos de ordinario se separan durante la primera división meiótica, de tal modo que cada célula hija recibe un miembro de cada par. En ocasiones, no obstante, no ocurre la separación (no disyunción) y los dos miembros del par se desplazan hacia una célula. 

Como consecuencia de la no disyunción cromosómica, una célula recibe 24 cromosomas en tanto la otra recibe 22, y no los 23 normales. Cuando en el momento de la fecundación un gameto que tiene 23 cromosomas se une a otro que tiene 24 o 22 cromosomas, se obtiene un nuevo ser que puede tener ya sea 47 cromosomas (trisomía) o 45 cromosomas (monosomía). 

La no disyunción, que ocurre ya sea durante la primera o la segunda división meiótica de las células germinales, puede implicar a los autosomas o a los cromosomas sexuales. En la mujer la incidencia de anomalías cromosómicas, entre ellas la no disyunción, se incrementa con la edad, en particular a partir de los 35 años.

En ocasiones los cromosomas se rompen y partes de un cromosoma se unen a otro. Estas translocaciones pueden ser balanceadas, en cuyo caso la rotura y el empalme implican a dos cromosomas, pero no se pierde material genético relevante, por lo que los individuos son normales; por otra parte, pueden ser desbalanceadas, caso en el cual una parte de un cromosoma se pierde y esto da origen a un fenotipo alterado. 

Por ejemplo, las translocaciones desbalanceadas entre los brazos largos de los cromosomas 14 y 21 durante la primera o la segunda divisiones meióticas dan origen a gametos con una copia adicional del cromosoma 21, una de las causas del síndrome de Down. Las translocaciones son en particular comunes entre los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22, debido a que se agrupan durante la meiosis.

 Anomalías estructurales

Las anomalías cromosómicas estructurales, que afectan a uno o más suelen derivar de la rotura de un cromosoma. Se ha sugerido que estas roturas son producto de factores ambientales, como virus, radiación y fármacos, pero la evidencia no es concluyente. El resultado de la rotura depende de lo que ocurre con los segmentos desprendidos. En algunos casos, el segmento roto de un cromosoma se pierde, y el neonato con una deleción parcial del cromosoma desarrolla anomalías. 

 Mutaciones genéticas

Muchas malformaciones congénitas en el humano son hereditarias y algunas muestran un patrón claro de herencia mendeliana. Muchos defectos congénitos pueden atribuirse en forma directa a un cambio de la estructura o la función de un solo gen, de donde deriva el concepto de mutación de  gen único. Se calcula que este tipo de defecto genera alrededor de 8% de todas las malformaciones en el humano.

Excepto por los cromosomas X y Y en el varón, los genes existen en pares, o alelos, de tal modo que se cuenta con dos tantos de cada determinante genético: uno de la madre y otro del padre. Si un gen mutante genera una anomalía en una dosis única, no obstante la presencia de un alelo normal, se trata de una mutación dominante. 

Si para que ocurra la anomalía es necesario que los dos alelos tengan mutación (doble dosis) o si la mutación está ligada al X (ocurre en el cromosoma X) en un varón, se trata de una mutación recesiva. 

Las variaciones de los efectos de los genes mutantes pueden ser consecuencia de factores modificadores.

En algunos casos las mutaciones ocurren en una célula al tiempo que un embrión se desarrolla. Si la mutación ocurre en una célula somática el individuo mostrará mosaicismo (tendrá más de una línea genética celular) y algunas células tendrán la mutación pero otras no. Si la mutación ocurre en una célula de la línea germinal (óvulo o espermatozoide), la consecuencia es el mosaicismo de línea germinal. En este caso, el progenitor no expresa la anomalía o la enfermedad debido a que sus células somáticas son normales. Sin embargo, puede transmitir el defecto a varios de sus hijos.

La aplicación de las técnicas de biología molecular ha incrementado el conocimiento en torno a los genes responsables del desarrollo normal. A su vez, el análisis genético de los síndromes en el humano ha demostrado que las mutaciones en muchos de estos mismos genes son responsables de ciertas anomalías congénitas y enfermedades de la niñez. Por ende, el vínculo entre los genes principales del desarrollo y su papel en los síndromes clínicos se está haciendo más claro.

Además de inducir malformaciones congénitas, las mutaciones pueden causar errores innatos del metabolismo. Estas enfermedades, entre las que fenilcetonuria, homocistinuria y galactosemia son las mejor conocidas, pueden acompañarse de varios grados de discapacidad intelectual, o provocarlos, si no se instituyen dietas y una atención médica apropiadas.